Лікарня була відкрита 20 серпня 1954 року - в рік утворення Черкаської області в складі України. Першим головним лікарем був призначений - Івахно Григорій Ілліч.
На її базі функціонували сім стаціонарних відділень загальною потужністю - 200, на яких надавалася медична допомога за 10 спеціальностями.
Одночасно із стаціонаром розпочали роботу: консультативна поліклініка, в якій проводився консультативний прийом хворих за дев'яти спеціальностями, та параклінічні служби (лабораторія, відділення санітарної авіації та кабінети: рентгенологічний, фізіотерапевтичний, а згодом і організаційно-методичний).
1957 - 1970 роки
Головним лікарем призначений Степан Якович Євченко - Заслужений лікар України. Потужність лікарні - 400 ліжок, а з 1960 року - 500.
Утворювалися спеціалізовані відділення: алергологічне, гастроентерологічне, ревмокардіологічне, пульмонологічне, ендокринологічне, нейрохірургічне, травматологічне, стоматологічне та ін. Розвивалися діагностичні служби.
, 
, 
, 
, 
, 
, 
1971-1983 роки
З 1971 року лікарню очолював Морозов Віктор Федорович, а з 1972 - Холодій Петро Іванович ( Заслужений лікар України. Збудовано та здано в експлуатацію п'яти- та семиповерховий палатні корпуси, харчоблок, патологоанатомічний корпус. Потужність лікарні зросла до 820 ліжок, які були розгорнуті у 17 стаціонарних відділеннях. Відкривається нефрологічне, профпатологічне відділення, ендоскопічний та сурдологічний кабінети.
1984-2002 роки
На посаду головного лікаря призначається Фесун Анатолій Іванович - Заслужений лікар України. Вводяться в дію операційно-анестезіологічний та дев'ятиповерховий палатний корпуси. В лікарні функціонує двадцять три стаціонарних відділення, в яких розгорнуто 1250 ліжок та сімнадцять допоміжних лікувально-діагностичних служб. Відкриваються відділення: проктологічне, пульмонологічне, отоларингологічне, хронічного гемодіалізу, дистанційної літотрипсії, судинної хірургії, торакальної хірургії, нейрохірургічне, екстрагенітальної патології вагітних, відділення для лікування осіб, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, гіпербаричної оксигенації, комп'ютерної томографії, інтервенційної радіології, ультразвукової діагностики, імунологічна лабораторія, АСУ.
Створюються перші комп`ютерні програми збору та обробки медико-статистичної інформації: "Стаціонар", "Поліклініка", "Санавіація", "Кадри", "Бухгалтерія" та ряд інших, які впроваджувалися в обласній лікарні та медичних закладах області.
, 
, 
, 
, 
, 
2003-2010 роки
Головний лікар - Черняк Валерій Петрович - Заслужений лікар України.
Відкрито відділення кардіохірургії. Вперше в області проведено аортокоронарокардіографію, ділятацію та стентування коронарних артерій, аортокоронарне шунтування та імплантація штучних клапанів серця.
Побудовано за типовим проектом центральне стерилізаційне відділення. Відкрито лабораторію полімеразної ланцюгової реакції та проктологічне відділення. Розпочато планову роботу щодо підключення структурних підрозділів лікарні до мережі "ІНТЕРНЕТ".
З 2007 року в складі лікарні функціонує відділення лікувальної фізкультури та спортивної медицини, недоношених та хворих новонароджених, інтенсивної терапії новонароджених, дитячої анестезіології та інтенсивної терапії. Проводиться загрозометричний контроль за станом здоров'я важко хворих дітей всіх вікових категорій.
Впроваджуються сучасні перинатальні технології: партнерські пологи, сумісне перебування матері та дитини, індивідуальні пологові зали. Організовані виїзні бригади: акушерсько-гінекологічна, неонатологічна, дитяча реанімаційна. Результатом проведеної роботи було отримання у 2008 році статусу ВООЗ ЮНІСЕФ "Лікарня, доброзичлива до дитини".
Введено в дію обласний нейросудинний центр на 15 ліжок, із них 6 - ліжок інтенсивної терапії, а також кабінети: "Діабетичної стопи", "Діабетичної ретинопатії".
Впроваджено метод перитоніального діалізу.
На базі функціонуючих відділень утворено 25 обласних центрів високоспеціалізованої медичної допомоги.
2010-2021 роки
Головний лікар Дудник Олександр Миколайович - Заслужений лікар України.
Відкрито кардіологічне відділення на 20 ліжок з блоком інтенсивної терепії на 6 ліжок та кабінет "Діабетичної полінейропатії".
Збільшуються обсяги надання медичної допомоги хворим на хронічну ниркову недостатність. Відкрито філії хронічного гемоділізу на базі Уманської, Звенигородської, Золотоніської ЦРЛ та Смілянської міської лікарні.
У 2013 році завершено будівництво та введено в дію обласний консультативно-діагностичний центр, на базі якого функціонують кабінети: комп'ютерної томографії, магнітно-резонансної томографії, рентгенологічної, ультразвукової та функціональної діагностики.
У 2015 році відкрито відділення відновного лікування, пріоритетними напрямками роботи якого є відновлення втрачених функцій, працездатності та повернення до активного життя учасників АТО, а також цивільного населення.
В січні 2017 року введено в дію обласний перинатальний центр, загальна потужність якого 100 ліжок, окрім того, 6 ліжок анестезіології та інтенсивної терапії.
У 2019 році впроваджена та функціонує медична інформаційна система "Доктор Елекс". Лікарня підключена до електронної системи охорони здоров`я e-Health. Документообіг між НСЗУ та закладом відбувається виключно в електронному форматі.
У 2020 році та першому півріччі 2021 року робота лікарні була переформатована на виконання заходів боротьби з СОVID-19 та завдань, що диктувала епідситуація.
В цей період проведено реконструкцію та здано в експлуатацію відділення екстреної (невідкладної) медичної допомоги; утеплено 9-поверховий корпус з повною заміною деревʼяних вікон на склопакети; завершено ремонт приміщень та розширено робочі площі нейросудинного відділення; структуру лікарні доповнили: відділ інфекційного контролю, обласний телемедичний центр.
З грудня 2021 року по теперішній час
Лікарню очолює Шило Віталій Миколайович, Заслужений лікар України, кандидат медичних наук, Головний позаштатний уролог УОЗ ОДА
Станом на 01.01.2022 року в складі лікарні функціонує 24 спеціалізованих стаціонарних відділення загальною потужністю 810 ліжок, 2 відділення анестезіології та інтенсивної терапії загальною потужністю 21 ліжко.
Відбулися зміни структури закладу, його кадрового складу та оснащення апаратурою лікувально-діагностичних служб. А саме:
До складу лікарні введено обласний центр планування сімʼї, що значно розширило обсяги та види акушерсько-гінекологічної допомоги. В консультативній поліклініці організовано прийом лікарів: хірурга-онколога, реабілітолога та генетика. Придбано та введено в дію сучасний ангіограф, два цифрових рентгенапарата, дооснащено сучасною апаратурою рід інших відділень. Оновлено кадровий склад лікарів.
Вдосконалювалися підходи до розвитку телемедицини та збільшення надання таких послуг.
Продовжувалася робота щодо розвитку трансплантології. Так, першими серед закладів охорони здоровʼя було проведено забір органів для пересадки нирки, серця та печінки.
Робота колективу спрямована на підвищення конкурентоздатності лікарні, поліпшення матеріально-технічної бази, впровадження інноваційних технологій, застосування сучасних методів фінансового менеджменту та оперативного прийняття ефективних управлінських рішень.